给大家分享的是一例局部可切除食管癌患者，该患者接受卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗4周期后疗效评估为PR，手术治疗达到R0切除，患者明显获益。
汪兵 主治医师
毕业于重庆医科大学，硕士学位
胸外伤等疾病的诊断和治疗
基本情况
病例资料
患者吴某某，男性，58岁。
主诉：剑突下梗阻感2月。于2021年6月就诊入院。
既往体健。无特殊家族史。
查体未见明显异常。
辅助检查
血常规： 红细胞计数4.18*1012/L↓，血红蛋白122g/L↓，白细胞计数4.73 *109/L，中性粒细胞数目2.30*109/L ，淋巴细胞绝对数1.98*109/L，血小板总数106*109/L；
肝肾功能：正常；
肿瘤标记物：正常；
心脏彩超：1、左房增大；2、升主动脉增宽；3、左室舒张功能减低；
床旁心电图：窦性心动过缓；
肺功能：残总比增高；
胸部+上腹部CT增强：1.食管中下段管壁增厚，大小7x5cm,以上平面食管积气积液扩张,考虑食管Ca可能。2.贲门壁明显不规则增厚并溃疡形成，腹膜后及贲门周围多发淋巴结肿大。
胸部+上腹部CT（2021-06-30）
胃镜：食管环周黏膜粗糙发红、颗粒感，放大B1及B2型IPCL，贲门上方至环周胃底巨大溃疡、污秽苔附着，边缘不规则隆起增厚，放大见边缘表面IP增宽，提示上皮下癌浸润，微结构显示不清可见异常微血管。
胃镜病理：1、（贲门）送检物见少许癌组织，结合免疫组化符合腺癌。2、（食道）送检表浅鳞癌组织。
诊断
1.食管肿瘤（中分化鳞癌 cT1N2M0 ⅢA期） 2.贲门肿瘤（腺癌）3.多发淋巴结肿大：腹膜后及贲门 4.窦性心动过缓 5.双肺气肿 6.双肺肺大疱 7.双肺小结节 8.电解质代谢紊乱（低钠血症） 9.胃炎
治疗方案
于2021年07月03日至2021年09月17日接受免疫联合化疗新辅助治疗，治疗方案：卡瑞利珠单抗免疫治疗4周期：200mg ivgtt d1 q3w；TP 方案Q3w 4周期：顺铂90mg d1，紫杉醇210mg d1。
不良反应：消化道反应I级，轻度恶心呕吐，未出现骨髓抑制。
患者新辅助治疗4周期后，疗效评价为PR。
2021年10月12日CT（用药4周期后）：食管癌免疫+化疗新辅助治疗后改变，较2021-06-30旧片，食管中下段及贲门壁明显不规则增厚较前明显减轻，大小在3cm以下，以上平面食管积气积液扩张，较前减轻。腹膜后及贲门周围多发淋巴结肿大，较前明显缩小。
综合评估已达手术时机，与患者及家属沟通，排除手术禁忌症后于2021-10-19在全麻下行“开胸食管癌根治术”。
术后病理：1、（残端胃）未见癌组织。2、（8组）淋巴结反应性增生（1枚）。（吻合口上缘）未见癌组织。贲门符合腺癌及食道表浅鳞癌食管小灶示中分化鳞状细胞癌（侵及黏膜固有层）。未见明确脉管及神经侵犯，食管及胃切缘未见癌组织，周围淋巴结未见癌转移（0/4)。免疫组化：P53/ target=_blank class=infotextkey>P53(+)60% Ki-67(+)40% CK(+) CK5/6(+) P40(+)
安全性评价：
通过四个周期化疗+免疫治疗，并未出现明显骨髓抑制及肝肾功能受损。
血常规
肝肾功能
患者2021-12-14至2022-3-24已接受四个周期术后辅助治疗，方案为：卡瑞利珠单抗 200mg d1 Q3W，顺铂 90mg d1，紫杉醇210mg ivgtt d1。
诊治思考
该患者为中年男性，于2021年6月就诊，诊断为食管肿瘤（中分化鳞癌 cT1N2M0 ⅢA期。给予患者4周期卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗，肿瘤体积明显缩小，为患者制造了根治条件。除轻度皮肤反应及胃肠道反应，并未出现其它不良反应，患者肝功肾功等重要脏器功能并未受影响，顺利完成手术治疗。术后继续接受卡瑞利珠单抗联合化疗辅助治疗。
病例点评
朱冰 主任医师
重庆医科大学附属第二医院胸心外科副主任
医学博士 主任医师 副教授 硕士研究生导师
重庆医科大学附属第二医院优秀青年人才
重庆市中青年医学高端人才
重庆市学术技术带头人后备人选
留美访问学者
宾夕法尼亚大学外科学客座副教授
重庆医师协会心脏大血管外科专委会委员
重庆市中西医结合协会普胸外科专委会常务委员
重庆市医疗损害司法鉴定技术咨询专家
重庆市社会保险局基本医疗保险、工伤保险和生育保险评审专家
Q1：目前食管癌新辅助治疗领域探索如火如荼，并且卡瑞利珠单抗已于日前纳入最新的CSCO食管癌诊疗指南（2022），能否请您简要谈谈，免疫治疗将如何改变食管癌围术期免疫治疗的格局？该患者的新辅助治疗选择了卡瑞利珠单抗联合化疗方案，是基于何种考虑？
朱冰教授：食管癌是我国消化道肿瘤的主要疾病之一。对于局部可切除的食管癌患者，近十几年的治疗方法经历了由单纯手术治疗到辅助化疗再到新辅助放化疗联合手术治疗的转变。目前，同步放化疗是新辅助治疗的标准方案，部分患者接受治疗后可以达到临床降期的疗效。尽管新辅助放化疗对提升肿瘤退缩率有所帮助，但就长期随访结果而言，全身远处转移的控制率未能得到令人满意结果。CROSS研究的长期随访结果表明，新辅助放化疗仍有较高的远处转移率。
而免疫治疗在食管癌领域的成功为我们提供了新的治疗手段，弥补了新辅助放化疗中全身治疗的不足。我们看到，在NICE研究中，在接受卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂新辅助治疗后，原发肿瘤及远处转移的淋巴结均得到缓解，并且治疗的不良反应可控。患者术后病理完全缓解率（pCR）达39.2%，51%的患者在接受新辅助治疗后原发灶TRG为1级，即术后病理报告无肿瘤残余。该研究结果进一步展现出了卡瑞利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗方案的优异疗效及安全性。
在近期更新的2022《CSCO食管癌诊疗指南》中，卡瑞利珠单抗纳入新辅助治疗方案的III级专家推荐，为我们的临床治疗增加了更多信心，也为临床治疗手段的选择再添一把利器。
Q2：该患者新辅助治疗4周期后评价为PR，术后病理提示食管及胃切缘未见癌组织，周围淋巴结未见癌转移，请问您如何评价这一疗效？
朱冰教授：该患者为食管中下段肿瘤，大小约为7×5cm，并伴有贲门壁明显不规则增厚并溃疡形成，腹膜后及贲门周围多发淋巴结肿大。病理提示贲门腺癌合并食管中分化鳞癌，临床分期为IIIA期。根据指南及既往临床经验，该患者并不适宜立即行手术治疗。经过与肿瘤科进行MDT讨论后，我们决定给予患者免疫治疗的全面评估，同时参考学习相关文献及同类型临床研究，最终选择卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂新辅助治疗。
治疗4周期后复查CT提示食管中下段及贲门肿瘤明显缩小，同时腹膜后和贲门周围淋巴结也明显缩小，患者食管狭窄症状也得到了明显缓解，我们认为该患者的新辅助化疗联合免疫治疗达到了预期，手术时机成熟。术中及术后的病理结果也验证了新辅助治疗的疗效，达到了R0切除，这也是我们手术治疗追求的主要目的。
由此可见，卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂新辅助治疗具有独特的疗效，为患者创造了良好的根治条件，除轻度的皮肤反应和胃肠道反应外，无其他不良反应，治疗安全性良好。总的来说，卡瑞利珠单抗联合化疗的新辅助治疗疗效令人满意。
Q3、该患者术后继续接受卡瑞利珠单抗联合化疗的辅助治疗，对于免疫治疗在食管癌围手术期的应用时机，您有怎样的考虑？
朱冰教授：免疫治疗的应用时机以及应用时长，目前在临床上并无定论，这一问题也是临床研究的热点之一。目前看来，对于食管癌围手术期治疗，免疫治疗的加入已成定论。我们认为，将免疫治疗的阵线前移，在术前与化疗或放化疗联合应用，增加对肿瘤的局部控制，有助于进一步拓宽延长手术切除后的整体治疗效果，改善患者预后。在众多新辅助免疫治疗的临床研究中，我们都能观察到可喜的结果。
而对于辅助治疗，CHECKMATE-577等研究表明术前采用新辅助放化疗，术后加用免疫维持治疗，也可以延长患者无病生存期（DFS）。国内李印教授牵头的III期NCCES-01研究中，卡瑞利珠单抗维持治疗的时长为术后1年，期待该研究为食管癌免疫辅助治疗带来更多循证指导。
综上，目前我们在临床实践中，在充分评估患者身体状况以及综合考虑的情况下，术后可给予患者卡瑞利珠单抗联合化疗辅助治疗，以期获得更多生存获益。
Q4、对于未来免疫治疗在食管癌新辅助及辅助治疗领域的探索，您认为还有哪些方向值得临床医生及学者进一步探索？
朱冰教授：尽管免疫治疗为食管癌围手术期的治疗增加了新的选择，但免疫联合化疗或免疫联合放化疗的确切疗效、以及与新辅助放化疗相比何种治疗更优，仍需要进一步的临床研究证实。除此之外，加用免疫治疗是否会增加手术风险，也需要进一步探索。术前应用免疫治疗，术后是否需要继续免疫维持治疗，免疫治疗应用时长等问题也是临床研究的热点。
希望我们临床医生能够勇挑重担，积极投入到相关研究中去。相信随着研究的深入，一些优秀成果有望能够解决临床难题，为患者带来更多生存获益。
